がん治療のためのリポソームナノメディシンを介した免疫チェックポイント阻害

軍事医学研究第 10 巻、記事番号: 20 (2023) この記事を引用

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がんに対する免疫チェックポイント阻害（ICB）療法は、臨床結果と市場の両方で大きな成功を収めています。 同時に、成功により、科学者はそれを改善しようとする注目を集めるようになります。 しかし、この治療法に反応する患者はごく一部であり、免疫関連有害事象 (irAE) と呼ばれる独特の範囲の副作用が伴います。 ナノテクノロジーの使用により、ICB の腫瘍への送達が改善され、ICB の腫瘍組織へのより深い浸透が促進され、irAE が軽減される可能性があります。 リポソームナノ医療は何十年にもわたって研究され、使用されており、最も成功したナノ薬物送達システムとしてよく知られています。 ICB とリポソームナノメディシンの組み合わせが成功すれば、ICB 療法の有効性を改善できる可能性があります。 このレビューでは、ICB 療法に関連するリポソーム ナノ医療 (新たに出現したエキソソームとそのインスピレーションを受けたナノ小胞を含む) を使用した最近の研究に焦点を当てました。

がんは何十年もの間、主な死因の 1 つであり、がんとの闘いは決して止まらないにもかかわらず、2020 年にはがんによる死亡者数は推定 1,000 万人に達しました [1]。 イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマ、デュルバルマブ、アベルマブなどの多くの免疫チェックポイント遮断薬 (ICB) が、がんの治療薬として食品医薬品局 (FDA) によって承認されています [2]。 たとえば、FDA によって承認された最初の抗プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 剤であるペムブロリズマブ (キイトルーダ) は、T 細胞上の PD-1 に結合して、プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) との相互作用をブロックできます。 ）。 PD-L1 は特定の種類の腫瘍で上方制御されており、免疫チェックポイントとして PD-1 に結合すると、細胞傷害性 T 細胞の免疫応答を阻害します。 したがって、PD-1/PD-L1 経路を遮断すると免疫応答が回復する可能性があります [3,4,5]。 しかし、従来の ICB は通常モノクローナル抗体 (mAb) であり、腫瘍への不十分な浸透、不活化、in vivo でのプロテアーゼによる切断による除去 [6、7、8、9、10]、免疫関連の有害事象などのいくつかの欠点があります。 (irAE) [2、11]。 ドヴーヴら。 [12] マトリックスメタロプロテイナーゼの存在下でのヒト免疫グロブリン G (IgG)1 (トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、およびイピリムマブ)、IgG2 (パニツムマブ)、および IgG4 (ニボルマブおよびペムブロリズマブ) 構造ベースの治療用 mAb の切断を研究しました ( MMP)-12 および化膿連鎖球菌由来の免疫グロブリン分解酵素。 彼らの結果は、IgG1 および IgG4 形式が MMP-12 および化膿連鎖球菌の免疫グロブリン分解酵素に対して感受性があることを示しました。 最も一般的な有害事象には、大腸炎、下痢、皮膚炎、下垂体炎、甲状腺炎、肝炎が含まれます [13、14、15、16、17]。 ニボルマブ単独療法を受けた患者の約 12%、イピリムマブとニボルマブを併用した患者の 43% が副作用のため治療中止に直面しました [15]。 これらの有害事象は生命を脅かす可能性もあります。 報告書によると、登録患者19,217人のうち613人が免疫チェックポイント阻害剤による治療の結果死亡した。 毒性関連致死率は、抗 PD-1 で 0.36%、抗 PD-L1 で 0.38%、抗細胞傷害性 T リンパ球関連抗原 4 (CTLA-4) で 1.08%、PD-1 で 1.23% でした。 /PD-L1 プラス CTLA-4 [17]。 また、治療に対する抵抗力も大きな課題です。 PD-L1 陽性患者の最大 50% が、ICB 治療後に抵抗性または再発を示します [18、19、20]。 リポソーム薬物送達システムは、癌治療における治療効果の改善に成功しています[21、22、23]。 ICB とリポソーム薬物送達システムの利点を組み合わせることで、その治療効果が向上する可能性があります。 このレビューでは、ICB がリポソーム送達システムにカプセル化/コーティングされている研究に焦点を当てており、過去 5 年間の無料の ICB と直接比較してその利点が示されています。 さらに、脂質で構成されるエキソソームおよびエキソソームからインスピレーションを得た新しい薬物送達システムであるエクソソームを免疫チェックポイント阻害療法と組み合わせたナノベシクルについてもレビューしました。

従来の化学療法薬は通常、水溶解度が低く、薬物動態パラメータが不十分で、細胞を偏りなく殺すため重篤な全身毒性を持っています。 これらの従来の薬の欠点を軽減するために、ナノ医療が登場しました。 中でも、水中で衝撃的に形成される1つ以上のリン脂質二重層からなる小胞構造であるリポソームは、ナノメートルサイズの調整が可能であること、親水性薬剤と疎水性薬剤の両方を容易に充填できること、および高い生体適合性を備えていることから、多くの注目を集めている。 リポソームは 1960 年代に初めて報告され [24、25、26]、Doxil® は 1995 年に最初に FDA に承認されたナノドラッグ [ドキソルビシン (DOX) のリポソーム製剤] [21、27]。 それ以来、多くのリポソームベースのナノ医薬品が開発され、臨床試験が行われてきました [21、28]。 溶解性とバイオアベイラビリティの改善に加えて、それらは薬物の急速なクリアランスを防ぎ、腫瘍部位での薬物の蓄積を改善する可能性もあります[29、30]。 ナノドラッグデリバリーシステムの繁栄の背後にある基本的な考え方の1つは、固形腫瘍におけるナノ粒子の異常な血管構造による透過性の増加であり、これは透過性および保持の強化（EPR）効果と呼ばれます（図1a）。 直径が 10 ～ 200 nm のナノ粒子が最も効率的な治療効果を持つことが報告されています [31]。 血管外漏出のメカニズムは、腫瘍血管構造内の内皮細胞間のギャップと、小胞-空胞小器官による細胞間経路の両方を介する可能性があります[32]。 EPR 効果は腫瘍部位でのカプセル化薬物の蓄積を改善する可能性がありますが、カプセル化は細胞毒性の低下にもつながる可能性があります [32]。 したがって、EPRによる受動的ターゲティングに加えて、研究者らは、治療効果を高めるために、多くの腫瘍能動的ターゲティング[33,34,35,36,37]および応答性[38,39,40,41]ナノ薬物送達システムを設計してきた。 たとえば、血管内皮増殖因子は腫瘍細胞の表面で高度に発現されており、これは腫瘍細胞の急速な増殖に関連しています。 抗血管内皮増殖因子抗体は、薬物の薬物動態と腫瘍蓄積を改善するためにリポソームに修飾されています [42]。 周ら。 [43]は、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ応答性のカンプトテシン-両性イオンポリマー結合体が、トランスサイトーシスを介して腫瘍に積極的に浸透し、抗がん効果の向上を達成することを報告しました。 このような両性イオン結合体は、管腔内皮細胞の細胞膜上で過剰発現されたγ-グルタミルトランスペプチダーゼによる切断を介して、正に帯電したポリマーに変わります。 この生体応答性薬物送達システムは、腫瘍全体への均一な分布を可能にし、膵臓腫瘍を有するマウスの生存率を大幅に延長します。 強力な送達システムとして、リポソームは化学療法薬の送達に成功しているだけでなく、広範囲にレビューされている新しい画像診断法、治療薬、ワクチンの開発において不可欠なツールでもあります [22、44、45、46、47、48]。 。

リポソームドラッグデリバリーシステムと免疫チェックポイント阻害の概要。 リポソームによる薬物送達に関連する EPR 効果では、直径 10 ～ 200 nm のリポソームが腫瘍部位に蓄積することが好ましいと考えられます。 b APC によって活性化される T 細胞のプロセス、および T 細胞が癌細胞死に至る過程。 c T細胞は免疫チェックポイントによって阻害され、腫瘍の免疫回避につながります。 d ICB 修飾リポソームは T 細胞を再活性化し、再活性化された T 細胞は腫瘍で局所的に放出された薬剤とともにがん細胞死をもたらしました。 e 免疫チェックポイントのリガンドと受容体。 PD-1/プログラム細胞死リガンド 1 または 2 (PD-L1/2)、CTLA-4/CD80/CD86、TIM-3/ガレクチン-9 (GAL-9)、リンパ球活性化遺伝子 3 (LAG-3) /主要組織適合性複合体クラス II (MHC II)、B および T リンパ球アテニュエーター (BTLA)/ヘルペスウイルス侵入メディエーター (HVEM)、V ドメイン Ig 含有 T 細胞活性化サプレッサー (VISTA)/V セットおよび免疫グロブリン ドメイン3 を含む (VSIG-3)。 f リポソーム薬物送達システムの代表的な構造 (リポソーム、エキソソーム、およびエキソソーム模倣体)。 BioRender.com で作成されました。 EPR の透過性と保持の強化、APC 抗原提示細胞、TCR T 細胞受容体、IFN インターフェロン、TNF 腫瘍壊死因子、ICB 免疫チェックポイント阻害、PD-1 プログラム細胞死タンパク質 1、CTLA-4 細胞傷害性 T リンパ球関連抗原 4 、TIM-3 T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3、TME腫瘍微小環境、DNAデオキシリボ核酸、RNAリボ核酸

多くの薬が臨床試験に入り、その多くが FDA によって承認されていますが、がんを治すにはまだ多くの課題が残されています。 免疫抑制性腫瘍微小環境 (TME) は最も扱いにくい課題の 1 つであり、がん免疫にとって大きな障壁となっています。 腫瘍の増殖中に、多数の癌抗原が放出され、その後貪食され、処理され、主要組織適合性複合体を介して抗原提示細胞 (APC) によって提示されます。 樹状細胞（DC）などのAPCは流入領域リンパ節に移動し、そこで提示された抗原がT細胞受容体を介してT細胞によって認識され、T細胞の活性化が開始されます（図1b）[49]。 T 細胞の活性化に続いて、T 細胞は抗原非依存性の共阻害 [CTLA-4、PD-1、T 細胞活性化の V ドメイン Ig 含有サプレッサー、T 細胞免疫グロブリン ドメインおよびムチン ドメイン 3 によって制御されることもあります。 (TIM-3) など] および共刺激 [CD28、誘導性 T 細胞共刺激因子 (CD278)、CD137 (41BB)、および OX40 など] シグナル [5]。 共抑制シグナルは過剰な免疫反応から身体を保護し、共刺激シグナルは T 細胞の活性化を高めます [2]。 免疫チェックポイントとして知られる共抑制リガンド/受容体は、免疫恒常性の維持に重要な役割を果たし、自己免疫炎症の可能性を最小限に抑えます。 しかし、腫瘍は免疫抑制機構の上方制御によって免疫攻撃を逃れることができます (図 1c) [20、50]。 腫瘍は、特定の免疫チェックポイント経路を利用して、特に腫瘍抗原特異的 T 細胞に対して免疫抵抗性を獲得できます。 科学者たちは、がん治療を強化するためにリガンドと受容体の相互作用をブロックすることに成功しました（図1d）。 一般的に研究されている免疫チェックポイント（図1e）の中で、CTLA-4/CD80/CD86およびPD-1/PD-L1が最もよく研​​究されています。

リポソームナノ医療は薬物送達に成功しているため、ICB の有効性を向上させるためにリポソーム送達システムを利用することは有益です（図 1f）。 ポリエチレングリコール (PEG) 化されたリポソームは、細網内皮系のクリアランスからリポソームを保護できるため、循環時間が長くなります。 pH、温度、酸化還元などの TME 応答性脂質を配合したリポソームは、ペイロードのバースト放出を実現し、全身毒性を最小限に抑えることができます。 ICBは通常、外部刺激との併用療法を行うために、光増感剤や酸化鉄などの他の薬剤とともにリポソームのコアにカプセル化するか、表面を修飾することができます（図2a）。 カプセル化されたICBはタンパク質分解による切断から保護され、表面修飾されたICBは結合親和性を維持することも証明されました（図2b）。 また、リポソーム送達に関連したICBは、遊離ICBと比較して、より効果的なT細胞腫瘍濾過および腫瘍阻害を誘導する可能性があります（図2c、d）。 最近の研究では、CD25 抗体で修飾された pH 感受性リポソームが内皮バリアを透過し、TME に浸潤し、カプセル化された薬物 (ICB を含む) を放出するために使用されました [51]。 また、リポソーム送達システムにより、併用療法のために複数の ICB を同時に送達できるようになります [52]。

リポソーム関連免疫チェックポイント阻害。 多目的リポソーム送達の図。 b CD8+ T 細胞に対する抗 PD-1 修飾リポソームの結合親和性。 統計分析は、対応のない両側スチューデントの t 検定によって実行され、差は P < 0.05 で有意であると見なされました。 c リポソーム送達関連ICB{BM@BL:ブランク​​ミセル(BM)をロードしたハイブリッドリポソームによる治療で増加した腫瘍浸潤CD4+およびCD8+ T細胞。 BM@TL: BM/チオリダジン (THZ) をロードしたハイブリッド リポソーム。 タキソール：パクリタキセル（PTX）の市販注射剤。 PM: PTX 担持ポリエチレングリコール-ブロック-ポリ[(1,4-ブタンジオール)-ジアクリレート-β-N,N-ジイソプロピルエチレンジアミン] (PDB) ミセル。 PM@BL: PMをロードしたハイブリッドリポソーム。 PM + THZ + HY: PM と遊離 THZ および遊離 PD-1/PD-L1 阻害剤 HY19991 (HY)。 PM@TL: PM/THZ をロードしたハイブリッド リポソーム。 PM@THL: PM/THX/HYをロードしたハイブリッドリポソーム。 ４ｍｇ／ｋｇ ＰＴＸ、１６ｍｇ／ｋｇ ＴＨＺ、４ｍｇ／ｋｇ ＨＹ｝。 統計分析は一元配置分散分析によって実行され、多重比較のためにボンフェローニ検定によって補正されました。 d BALB/c マウスに皮下接種され、PBS (グループ 1、コントロール、黒い点)、遊離 DOX (グループ 2、2 mg/kg、赤い点)、抗 PD1 mAb (グループ 3) が静脈内注射された CT26 腫瘍の増殖曲線、2.5 mg/kg、青色のひし形）、mLTSL (DOX) (グループ 4、DOX: 2 mg/kg、Fe: 3 mg/kg、薄緑色の三角)、mLTSL (DOX) + 抗 PD1-LTSL (グループ 5) 、DOX: 2 mg/kg、Fe: 3 mg/kg、抗 PD1 mAb: 2.5 mg/kg、濃い緑色の三角)、LTSL (DOX) (グループ 6、DOX: 2 mg/kg、灰色の四角)、およびLTSL (DOX) + 抗 PD1-LTSL (グループ 7、DOX: 2 mg/kg、抗 PD1 mAb: 2.5 mg/kg、紫色の四角)。 統計分析は一元配置分散分析によって実行されました。 *P < 0.05、**P < 0.01、***P < 0.001、****P < 0.0001。 は BioRender.com で作成されました。 b と d は参考文献から適応されています。 [75]、エルゼビア社出版。 cは参考文献から適応されています。 [90]、ワイリー社発行。 PEG ポリエチレン グリコール、ICB 免疫チェックポイント阻害剤、IFN インターフェロン、TNF 腫瘍壊死因子、LTSL 低温感受性リポソーム、抗 PD-1 抗プログラム細胞死タンパク質 1

また、より良い治療効果を達成するために遊離ICBの投与と組み合わせて、チェックポイント阻害剤に対して腫瘍を感作させるリポソーム薬物送達システムを用いてTMEを改造することについての報告もある[53、54、55、56]。 例えば、治療転移では、元の腫瘍から周囲の組織に広がるがん細胞が治療の失敗と腫瘍再発の主な原因となる、と Huang et al. [56] は、光熱療法 (PTT) のために、光熱剤としてインドシアニン グリーンをリポソームに最初にロードしました。 PTT 単独では原発腫瘍を効率的に根絶できますが、PTT 後の免疫チェックポイントの代償性アップレギュレーションによって引き起こされる遠隔腫瘍の抑制には最小限の効果しかありません。 PTT を遊離の抗 PD-1 および抗 TIM-3 抗体投与と組み合わせると、原発腫瘍は除去されながら、遠隔腫瘍の増殖が抑制されることに成功しました。 これらは、治療効果を向上させるための優れた戦略でもあります。 クレモリーニら。 [57]およびLahoriら。 [58]は、異なるナノキャリアによって、または異なるナノキャリアと組み合わせて送達される強化されたICBをレビューした。 グーら。 [49] は、癌免疫療法のために開発されたリポソームシステムをレビューしており、そこでは刺激分子や ICB などの多くの免疫調節分子が議論されています。

CTLA-4 は CD28-B7 免疫グロブリン スーパーファミリーのメンバーであり、活性化 T 細胞と制御性 T (Treg) 細胞の両方で発現します。 T 細胞活性化の初期段階では、CTLA-4 がアップレギュレートされ、APC 上の CD80/CD86 リガンドへの結合に関して CD28 受容体と競合することで T 細胞活性化を負に制御します。 CTLA-4 は CD28 と比較して親和性と結合力が高く、APC による抗原提示の阻害、T 細胞増殖、サイトカイン分泌の減少をもたらします [2、59、60]。 しかし、イピリムマブは、黒色腫（皮膚がんの一種）の治療のために2011年にFDAによって承認された最初で唯一のCTLA-4阻害剤である[61]。 抗PD-1/PD-L1 ICBは迅速に承認されたにもかかわらず、抗CTLA-4 ICBは複数の第III相臨床試験で失敗し、CTLA-4単独療法ではより多くのirAEが示された[62]。 CTLA-4は自己免疫の予防に重要であるため、CTLA-4の非選択的遮断が関連するirAEの主な原因である可能性がある[60、62]。

CTLA-4 遮断による irAE を軽減し、その治療効果を向上させるために、Nikpoor et al. [63] は、CTLA-4 ブロッキング抗体を PEG 化 (PEG 修飾) および非 PEG 化リポソームの両方にカプセル化しました。 CTLA-4 遮断抗体を封入したリポソームは、良好な封入効果と安定性を示しました。 同時に、PEG化されたリポソームは、非PEG化リポソームや遊離CTLA-4と比較して、より長い血中半減期と腫瘍蓄積を示しました。 異なるグループ間で腫瘍浸潤リンパ球に有意な差は観察されませんでしたが、CTLA-4 遮断抗体でカプセル化された PEG 化リポソームグループは、最も高い CD8+ T 細胞、T エフェクターと Treg の比率、最も優れた腫瘍阻害、および CT26 結腸における最も高い生存率を示しました。癌腫瘍モデル。 その後、同じグループの Alimohammadi らも参加しました。 [11] 確立された B16 マウス黒色腫モデルの治療における化学療法 (Doxil) と免疫療法 (抗 CTLA-4 抗体、遊離または PEG 化リポソームカプセル化) の併用。 この研究では、注入順序の腫瘍阻害に対する効果を評価し、Doxil の前に遊離の抗 CTLA-4 抗体を投与すると、逆の順序または Doxil と同時投与した場合と比較して、より良い反応が得られることが示されました。 遊離の抗 CTLA-4 抗体 + Doxil と比較して、CTLA-4 PEG リポソーム (PEG との共有結合によるリポソームの修飾) + Doxil はさらに優れた腫瘍阻害と生存率を示しました。 これらの結果は、抗 CTLA-4 抗体をリポソームに封入することが腫瘍治療に優れた可能性を秘めていることを示しており、これは抗 CTIL-4 抗体開発の新しい戦略となる可能性があります。 ただし、さらなる開発には、完全な in vivo 毒性調査と安定性研究が必要です。

CTLA-4 と同様に、PD-1 も T 細胞活性化の過程で T 細胞、B 細胞、DC、ナチュラルキラー細胞で発現します [64]。 しかし、主にT細胞のプライミングおよび活性化中にTreg細胞の免疫抑制活性を増強するCTLA-4とは異なり、PD-1チェックポイントは細胞傷害性CD8+ T細胞に作用します[65]。 PD-1、PD-L1、PD-L2 の 2 つのリガンドがあります。 PD-L1 は、活性化された T 細胞、B 細胞、DC、マクロファージ、その他の造血細胞、および多くの腫瘍細胞で上方制御されます。 PD-L2 は主に、活性化された T 細胞、B 細胞、およびその他の組織由来の免疫細胞で上方制御されます [2、61、64]。 PD-1/PD-L1/PD-L2 経路は、自己免疫疾患の予防に重要な役割を果たします。 しかし、これは免疫機能を抑制し、腫瘍の免疫回避につながる可能性があります[2]。 多くの研究で、PD-L1 が腫瘍細胞で過剰発現し、T 細胞の細胞毒性の阻害につながり、したがって腫瘍の進行が加速されることが報告されています [66]。 このシグナル伝達経路を阻害する ICB の設計は科学者の注目を集めました。 多くの ICB は、PD-1 (ニボルマブ、ペンブロリズマブ) または PD-L1 (アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ) をブロックすることで FDA によって承認されています。 がんの進行と免疫 TME 制御における PD-L2 の直接的な役割は、PD-L1 の役割ほど研究されていません。 私たちの知る限り、FDA が承認した PD-L2 阻害剤はまだありません。

それにもかかわらず、この ICB に反応する患者はごく一部です。 したがって、他の技術と組み合わせて治療効果を向上させることも不可欠です。 ICB は、リポソーム薬物送達システムを使用して化学療法と組み合わせることができます。 リポソームは化学療法の薬物動態と安全性を改善するために最初に導入されたため、これらは ICB にも適用できる可能性があります。 メリノら。 [67] 1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)-2000] (DSPE- PEG2000）。 次に、リポソームに DOX (LPF) をロードしました。 非抗 PD-L1 リポソーム (LPD) と LPF は両方とも、100% FBS 中で 37 °C で徐放性 (1 時間で 10% 未満) を示し、これは生物学的環境中での安定性を示し、最大 3 時間まで形態変化はありませんでした。 N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N-2-エタンスルホン酸生理食塩水（pH 6.7）中、4 °Cで数か月。 LPF は、従来の LPD よりも PD-L1 発現細胞株への取り込みが速く、毒性が高いことが示されました。 著者らは腫瘍におけるCD8+細胞の統計的な差異は報告していないが、抗PD-L1修飾リポソームが特異的で活性な腫瘍浸潤T細胞の有意な増加を促進することを発見した。 LPF は、遊離 DOX、LPD、および LPD+ 遊離抗 PD-L1 を含むすべてのグループの中で最も優れた腫瘍阻害を示しました。

イリノテカン (IRI) は、細胞の分裂と成長に必要なトポイソメラーゼ I をブロックできる化学療法の一種で、免疫原性細胞死 (ICD) を誘導することもできます [68]。 ICDは、死につつある細胞をTMEの損傷に関連した分子パターンに曝露させ、抗腫瘍免疫系を刺激する[69、70]。 ブロモドメインに競合的に結合できる小分子阻害剤である JQ1 は、多くの種類の癌において抗増殖効果を示すことが報告されており、PD-L1 サプレッサーとしても使用されています [68、71]。 彼らは、 [68] は、化学療法効果と JQ1 ベースの PD-L1 抑制を組み合わせた、IRI と JQ1 共送達リポソーム システム (Lipo) を設計しました。 注目すべきことに、彼らは抗PD-L1抗体をリポソーム（P-Lipo）の表面に結合させており、修飾はPD-1/PD-L1経路をブロックするためではなく、標的化を目的としていると主張した。抗 PD-L1 の投与量は有効用量の 10% 未満です。 データは、化学療法的 IRI が腫瘍細胞における PD-L1 発現を上方制御することを示し、PD-L1 阻害剤との併用治療の重要性を裏付けました。 P-Lipo で処理した腫瘍内のインターフェロン (IFN)-γ+CD8+ T 細胞の集団は 13.6% で、生理食塩水 (1.1%) や遊離 JQ1 (3.6%) よりも高くなります。 さらに、腫瘍内の Treg の数は 18.2% (生理食塩水)、約 13% (遊離 JQ1) から 6.8% (P-Lipo) に減少しました。

PD-L1 は、mAb 結合による内部移行後に細胞膜にリサイクルして戻ることができ、これは T 細胞媒介抗腫瘍免疫に影響を及ぼします [72]。 ヤンら。 [73] は、エンドソームをリサイクルするのではなく、PD-L1 が分解のためにリソソームに偏るように PD-L1 多価結合リポソームを設計し、これが PD-L1 レベルの低下につながります。 彼らは、抗 PD-L1 ペプチドを DSPE-PEG (αPD-L1-Lipo) に結合させ、さまざまな比率のリポソームを調製しました。 10 mol% PD-L1 結合ペプチド (10-PD-L1-Lipo) は、腫瘍細胞膜上での PD-L1 多価結合を促進し、エンドソームのリサイクルではなくリソソームの分解を引き起こしました。 これだけでも、遊離抗 PD-L1 抗体および遊離抗 PD-L1 ペプチドよりも優れた腫瘍阻害が示されました。 彼らは、免疫原性化学療法のためにリポソームにDOXをロードすることによってシステムをさらに相乗化し、結腸腫瘍モデルにおいて抗腫瘍効果と免疫応答が大幅に強化されたことを示しました。

治療効果をさらに高めるために、より良い結果を達成するために外部刺激が加えられることがよくあります。 局所軽度温熱療法 (HT) は、腫瘍治療における組織灌流と局所薬物放出を促進するために使用されています。 低温感受性リポソーム（LTSL）製剤であるThermoDox®（Celsion Corporation）は、原発性肝がんにおける標準化された高周波アブレーションと組み合わせた第III相臨床研究を完了しました。 しかし、いくつかの最近の研究では、HTが腫瘍細胞上のPD-L1発現を上方制御し、それによってTMEを免疫抑制的にすることが示されている[74]。 その結果、穏やかな HT を適用しながら T 細胞の表面で PD-1 をブロックすることも有望な開発となるでしょう。 これに基づいて、Ma et al。 [75] 軽度の HT と抗 PD-1 ICB を組み合わせた。 彼らはまず酸化鉄をLTSL (mLTSL) の二重層に埋め込み、次にDOX [mLTSL (DOX)] を充填しました。 その間、抗PD-1抗体は、CD8+ T細胞への結合能力を維持しながら、LTSLの表面に結合しました（抗PD-1-LTSL）（図2b）。 ICD を誘発する抗がん剤としての DOX は、近赤外 (NIR) レーザーを照射すると局所的に mLTSL (DOX) から急速に放出されます。 軽度の HT はまた、免疫療法に対して腫瘍を感作させる可能性があります。 同時に、抗 PD-1-LTSL を含む浸潤 T 細胞が腫瘍部位に蓄積し、結腸腫瘍の阻害を引き起こします。 彼らの結果は、遊離の抗 PD-1 抗体と比較して、血清中の IFN-γ レベルが有意に高く、腫瘍阻害が優れていることを示し、リポソーム送達システムを使用する利点が確認されました。 同時に、埋め込まれた酸化鉄により、このシステムは磁気共鳴イメージングの優れたプラットフォームになりました。

ICB は免疫抑制性 TME を逆転させることができますが、多くの腫瘍におけるリンパ球の腫瘍浸潤は制限されています。 免疫学的に「コールド」な腫瘍を「ホット」に変えてICBと相乗効果をもたらすために、Huangらは、 [74] 光熱剤 (IR820) と抗 PD-L1 抗体を脂質混合物に同時充填し、NIR レーザーの適用により可逆的なゲルからゾルへの転移が起こります。 彼らは、鼠径リンパ節における成熟 DC のレベル、および 4T1 腫瘍に浸潤した CD8+ および CD4+ T 細胞のレベルを増加させることに成功しました。 予想通り、これにより腫瘍が大幅に抑制されました。 さらに、遠位腫瘍の増殖も抑制し、肺転移の再チャレンジも行いました。 彼らはまた、B16F10 黒色腫腫瘍阻害を調査することにより、このシステムの広範な適用可能性を実証し、腫瘍阻害の強化と生存率の延長も示しました。

上述したように、ICD はがん治療においても重要な役割を果たしています [70]。 しかし、広範な腫瘍間質と高密度の細胞外マトリックスにより、ICD誘発剤の腫瘍浸透が制限され、免疫抑制性TMEが免疫系の抗腫瘍免疫を阻害します[76]。 ICD と ICB をリポソーム薬物送達システムと組み合わせることで、理想的には問題を解決できる可能性があります。 ユウら。 [76] は、ICB、免疫原性死、PTT、腫瘍標的化をリポソームシステムで一度に組み合わせることを試みました。 彼らは、IR780 (光熱剤)、葉酸 (FA) 結合オキサリプラチン (OXA) プロドラッグ (腫瘍標的化 + ICD)、BMS-1 (PD-L1 阻害剤)、および脂質を統合し、脂質膜水和法を使用して熱感受性リポソームを形成しました。 リポソームは EPR 効果によって腫瘍の蓄積を可能にし、NIR レーザー照射により、OXA プロドラッグと BMS-1 が数分以内に急速に放出されます。 レーザー照射を行ったFOIB@Lip（IR780、FA-OXA、BMS-1を含む）は、レーザー照射を行わなかったFOIB@Lipと比較して、より優れた免疫原性と腫瘍抑制を示し、このシステムにおけるPTTの重要性を示しています。 レーザー照射によるFOI@Lip（IR780、FA-OXAを含むがBMS-1は除く）と比較して、レーザー照射によるFOIB@Lipの腫瘍阻害が優れていることから、PD-L1 ICBの重要性が証明されました。

外部刺激として NIR レーザーを使用するのと同様に、超音波も深く浸透し非侵襲性があるため、良い選択です [77]。 高い抗 PD-1 抗体の負荷、制御可能な薬物 [パクリタキセル (PTX)] 放出、および正確な光学イメージング製剤を達成するために、Li et al. [77] は、最初に TiO2 シェル (超音波増感剤) を使用して ZnGa2O4:Cr3+ (発光イメージング用の ZGO) と抗 PD-1 をカプセル化し、次にこれを水和プロセス中に PTX をロードしたリポソームのコアにロードしました。 第二に、NEは細胞間経路を介して内皮血管に付着し、内皮血管を通って腫瘍部位に移動すると考えられるため、担体としての好中球(NE)に調製した製剤を負荷した。 NE 輸送により、神経膠芽腫 (中枢神経系の腫瘍) 治療のための送達媒体の効率的な血液脳関門通過が可能になりました。 超音波を利用した局所化学療法と免疫療法は原発腫瘍を根絶し、転移の形成を抑制したため、オフターゲットの全身毒性を伴わずに生存期間が大幅に延長されました。

ICB と PTT/光線力学療法 (PDT) (外部刺激) の相乗療法に加えて、研究者は反応性リポソーム薬物送達システムで化学療法とともに ICB も利用しています。 PD-1/PD-L1 は自己免疫の予防に不可欠であるため、腫瘍部位での ICB 蓄積を改善することが非常に重要です。 がん細胞の異常な挙動は、より安全な ICB 療法を行うために有利になる可能性があります。 腫瘍の弱酸性微小環境 (pH 5.6 ～ 6.8) は、悪性腫瘍細胞の典型的な特徴です。 これは発酵代謝の増加と不十分な血液灌流が原因であり、これはインテリジェントな癌ナノセラノスティックスの標的である[78、79、80]。 グーら。 [81] は、抗 PD-L1 およびドセタキセルでカプセル化された pH 感受性リポソーム (PDL) を使用して、ICB との化学療法を相乗効果させました。 インビトロの酸性ｐＨでは、はるかに速い薬物放出が得られた。 PDL は、ドセタキセルと抗 PD-L1 抗体を自由に組み合わせた場合と比較して、腫瘍細胞のアポトーシスが高く、腫瘍増殖の大幅な遅延を示しました。 このようなリポソームは、腫瘍部位への標的送達と活性薬物の蓄積を調節し、正常な臓器に対する望ましくない悪影響を軽減する可能性があります。 代謝活性の増加、ミトコンドリアの機能不全、細胞受容体シグナル伝達の増加など、さまざまな理由により、がんにおいて活性酸素種（ROS）レベルの上昇が観察されている[82、83、84]。 疎水性薬剤 PTX の低いバイオアベイラビリティと薬剤耐性を克服するために、Wang et al. [85] は、BMS-202 (PD-1/PD-L1 阻害剤として作用する小分子) と PTX 誘導体を、高薬物負荷のリモートローディング法によって ROS 応答性リポソームに同時ロードしました。 PTX 誘導体の ROS 応答性チオエーテル結合により、腫瘍部位での早期放出を伴わない PTX のバースト放出が可能になるとともに、BMS-202 の持続放出が可能となり、高効率の化学免疫療法が実現します。 MMP は、細胞外マトリックスの分解に重要な亜鉛依存性タンパク質分解酵素の大きなファミリーであり、MMP が腫瘍の浸潤と転移に関連していることを示す証拠がますます増えている[86、87]。 MMP はがんにおいて上方制御され過剰発現することが多く、これを利用することで腫瘍組織における局所的な制御放出が可能となる可能性がある [88]。 張ら。 [89] 合成 PD-L1 ペプチド アンタゴニスト (P ペプチド) を、MMP の切断可能なオクタペプチドを介してマンノース修飾リポソームにグラフトしました。 その後、リポソームをヒアルロン酸でコーティングし、非メチル化シトシンおよびグアニンモチーフを含むオリゴデオキシヌクレオチドをロードしました（サイトカインの連続放出のためにマクロファージを刺激するため）。 彼らの研究では、P ペプチドグラフト化リポソーム（単剤療法）は、非 P ペプチドグラフト化リポソームと比較してより明らかな腫瘍阻害を示し、これにより、より安全な ICB 送達を調査する新しい方法が提供されました。 ICBと化学療法の組み合わせはがん細胞を効果的に死滅させる可能性があるが、がん幹細胞（CSC）は状況によっては依然として再発や耐性の増加を引き起こす可能性がある[90、91、92]。 この場合、抗CSC治療も含める必要があります。 リポソーム薬物送達システムの複数の薬剤の同時充填能力により、Lang et al. [90] は、PTX、チオリダジン (TDZ、抗 CSC 剤)、および HY19991 (HY、PD-1/PD-L1 阻害剤) を酵素/pH 二重感受性リポソーム構造ナノ粒子にロードするカクテル戦略を報告しました。 彼らはまず、PTX (PM と名付けた) をロードした pH 応答性ミセルを調製し、次に PM を HY および TDZ とともに MMP 切断可能なリポソームに共カプセル化しました。 腫瘍環境における MMP は、PM、HY、および TDZ の放出につながる可能性があります。 その後、放出された PM は粒子サイズが約 50 nm で、遊離 PTX よりも効率的にがん細胞に浸透する可能性があります。 取り込まれた PM は、エンドサイトーシスされてエンドソーム/リソソームに輸送されると、積荷を放出します。 この戦略は、遊離薬剤を注射した場合と比較して、より多くの腫瘍蓄積、より長い血液循環、および腫瘍への効果的なT細胞浸透を示しました（図2c）。 その結果、腫瘍抑制の大幅な改善と転移の減少が観察されました。

遺伝子導入は、がん治療における強力なツールとして急速に浮上しています。 古典的な PD-1/PD-L1 抗体やアンタゴニストとは異なり、遺伝子送達技術を使用した PD-1 または PD-L1 のいずれかのノックアウトも、ICB 治療に新たな洞察をもたらす可能性があります。 ルーら。 [93] T細胞からPD-1遺伝子を特異的にノックアウトするために、クラスター化された規則的に配置された短い回文リピート/クラスター化された規則的に配置された短い回文リピート関連タンパク質9をリポソームにカプセル化した。 同様に、CD47 と PD-L1 は重要な先天性および適応チェックポイントであるため、Lian et al. [94] は、CD47 タンパク質と PD-L1 タンパク質の両方をノックダウンできる、si-CD47 および si-PD-L1 を含むカチオン性リポソーム (LPP-P4-Ep) を標的とする高上皮細胞接着分子がん細胞を設計しました。 同じ考えで、Barati et al. [95] は、抗腫瘍免疫応答を強化するために、PD-1 サイレンシング低分子干渉 RNA (siRNA) を含むリポソームを調製しました。

CTLA-4 および PD-1/PD-L1 免疫チェックポイントに関する広範な研究に伴い、癌の治療に関連してブロックできる免疫チェックポイントがますます多く発見されています。 TIM-3 [2, 65, 96,97,98,99]、リンパ球活性化遺伝子 3 [2, 65, 96,97,98,99]、ヒト内因性レトロウイルス H ロングターミナルリピートアソシエイティング 2 [ 2]、B7 ホモログ 3 タンパク質 [2、65、96]、B7 ホモログ 4 タンパク質 [2、96]、V ドメイン Ig 含有 T 細胞活性化サプレッサー [97、98、99、100]、B および T リンパ球アテニュエーター[101、102]、CD37 [103]。 しかし、私たちの知る限り、これらのICB用に設計されたリポソーム送達システムはまだありません。 これらの免疫チェックポイントに加えて、他のいくつかの受容体またはメディエーターも TME の標的となる可能性があります [49]。

CXCケモカイン受容体4型はケモカイン受容体であり、腫瘍組織（細胞表面と細胞質の両方）におけるその上方制御は、TMEにおける免疫抑制の増加と関連している[104、105、106]。 トリプルネガティブ乳癌では T 細胞浸潤が不十分であるため、正常な ICB に対する応答が制限されていたため、Lu et al. [107] は、プレリキサフォル (AMD3100、CXC ケモカイン受容体 4 型アンタゴニスト) を水性コアおよびリポソーム ナノ粒子の表面に組み込み、修飾しました。 彼らの結果は、リポソーム AMD3100 は遊離 AMD3100 よりも CD3+ T 細胞が多く、4T1 腫瘍に浸潤する Treg が少ないことを示しました。 また、データは、リポソーム AMD3100 が遊離型 AMD3100 と比較して、腫瘍抑制性サイトカイン (INF-γ、IL-12a) の上方制御および免疫抑制性サイトカイン [IL-10、トランスフォーミング成長因子-β (TGF-β)] 下方制御がより顕著であることを示しました。 。

インドールアミン-2.3-ジオキシゲナーゼ 1 (IDO1) は、必須アミノ酸トリプトファンからキヌレニンへの変換を触媒するサイトゾル酵素であり、その代謝産物は T 細胞の抑制につながり、腫瘍免疫回避の原因となります。 また、さまざまながんの予後不良とも関連しています [108,109,110]。 生体適合性と腫瘍の蓄積を改善するために、Huang et al. [111] は、光増感剤としてプロトポルフィリン IX と IDO1 阻害剤として NLG919 の複合体を調製し、それをリポソームにカプセル化しました。 PDT と ICB を組み合わせると、原発腫瘍と遠隔腫瘍の両方の抑制が達成されました。 その結果、PDT と ICB を組み合わせると、PDT 単独よりも優れた腫瘍抑制効果があり、ICB 単独よりもはるかに優れた腫瘍抑制効果が得られることが示されました。 腫瘍応答性リポソーム送達は、オフターゲット毒性を軽減するために常に良い選択です。 腫瘍中の高レベルのグルタチオンは、酸化還元活性送達システムの設計に利用されています。 劉ら。 [112] は、還元感受性結合を有する光増感剤結合脂質を有する酸化還元活性リポソームを設計した。 これにより、光力学誘発性 ICD の ROS 生成が可能になり、カプセル化された IDO1 阻害剤の放出とともに、さらなる全身性抗腫瘍免疫応答が増強されました。

エクソソームは、細胞から放出される膜由来の小胞である細胞外小胞 (EV) の主要なクラスの 1 つであり、細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たしています [113,114,115,116,117]。 小型単層小胞（SUV）タイプのリポソームと同様に、エキソソームからインスピレーションを得たナノベシクルは、1 つの脂質二重層で構成される小胞構造であり、通常のサイズは 30 ～ 150 nm の範囲です。 SUV リポソームとエクソソームの大きな違いは、エクソソームの複雑な表面構造と膜タンパク質の高い特異性です。 同時に、SUV-リポソームの脂質二重層にはタンパク質がありません。 エキソソームは、タンパク質、RNA、DNA、脂質などの積荷を隣接または離れた細胞に転送することにより、細胞間クロストークを仲介します。 また、特異的な器官向性挙動、生体適合性、生物学的障壁を越えて伝達する能力、および低い免疫原性も示します [118,119,120,121]。 したがって、エクソソームは、過去 20 年間でナノドラッグデリバリープラットフォームの一種として注目を集めてきました [122,123,124]。 修飾されたエキソソームは、前駆細胞を修飾することによって取得でき、超遠心分離によって単離され、その後さらに精製されます [113] (図 3a)。 しかし、生産性と収量が低く、組成が複雑であり、薬物充填効率が低いため、その臨床応用は阻害されている[115]。 最近、エキソソーム模倣物やエクソソーム模倣ハイブリッドなど、エキソソームにインスピレーションを得たナノベシクルを構築するための新しいアプローチが報告されており、これにより、その主な特徴を維持しながら、収量と薬物装填効果が向上しました[114、116]。 エキソソーム模倣物は、細胞を押し出すことによって調製できます。 エキソソーム模倣ハイブリッドは、脂質フィルムをエキソソーム/細胞バッファーで水和することによって調製できます（図3a）。 調製されたナノベシクルもナノサイズの粒子です（図3b）。 FDA によって承認されたエクソソームベースの治療薬はありませんが、抗腫瘍ワクチンおよび治療薬として臨床試験に入ったエクソソームベースの治療薬がいくつかあります。 一部はフェーズ II ～ III にあります [116]。 エキソソームのリソースは、遺伝子改変された DC、植物、腫瘍細胞などである可能性があります。Lu et al. [116]およびAntimisiarisら。 [114] は、送達システムとしてのエクソソームおよびエキソソームに触発された小胞について良いレビューを行っています。 このパートでは、ICB に関連するエクソソームおよびエキソソームに触発されたナノベシクルについて説明します。

免疫チェックポイント阻害に関連するエキソソーム由来のナノベシクル。 ICB 修飾エキソソームとエキソソームからインスピレーションを得たナノベシクルの概略図。 b (a) エキソソームに触発されたナノベシクル、および (b) ICB 修飾エキソソームに触発されたナノベシクルの透過型電子顕微鏡画像とサイズ分布。 c 遊離ICBまたはエキソソーム刺激ナノベシクル関連ICBで治療したマウスの生存期間中央値（PBS：ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、EMV：エキソソーム模倣ナノベシクル、AB680：遊離CD73阻害剤、AB680@EMV：AB680カプセル化EMV、aPD-L1：遊離）抗PD-L1; EMVs-aPD-L1: 抗PD-L1と結合したEMV; AB680 + aPD-L1: 遊離AB680と遊離抗PD-L1; AB680@EMVs-aPD-L1: 結合されたAB680カプセル化EMV表面に抗PD-L1を有する）。 d エキソソームに触発されたナノベシクル関連ICBの治療による腫瘍組織のCD8+/CD4+比の改善。 *P < 0.05、**P < 0.01、****P < 0.0001。 a は BioRender.com で作成され、b ～ d は参考文献から引用されています。 [129]、アメリカ化学会発行。 ICB免疫チェックポイント阻害、EMVエキソソーム模倣ナノベシクル

上で述べたように、ICB は腫瘍透過効率の低下、全身毒性などの課題に直面しているため、人々は ICB とナノ医薬品を組み合わせようとしています。 リポソームや他のナノ医薬品と比較して、自然に分泌される細胞由来の膜状構造エクソソームは、細網内皮系クリアランスが低く、免疫原性が低く、ホーミング能力があり、血液脳関門を通過してより深い組織に浸透する能力を持っています[118、119]。 したがって、ICB とエキソソームの組み合わせは、がんの治療にいくつかの新しい洞察をもたらすでしょう。

DC 由来のエキソソームは、抗腫瘍 CD4+ および CD8+ T 細胞応答を増強する能力を示していますが、免疫抑制環境によりその有効性は制限されました。 フンら。 [59] は、オボアルブミン (OVA) (抗原) パルスを受けて活性化された DC からエキソソームを設計し、それらを抗 CTLA-4 抗体であるエキソソーム (EXO)-OVA-mAb で修飾して、腫瘍に対する ICB とのがんワクチン接種を相乗効果させました。 EXO-OVA-mAb は、in vitro で強力な T 細胞の活性化と増殖を誘導し、in vivo での皮下投与後の腫瘍流入リンパ節への迅速な移動を誘導しました。 腫瘍部位における CD4+、CD8+ T 細胞、および細胞傷害性 T リンパ球/Treg 比の遊走の増加が観察され、腫瘍の進行が阻害されました。

ドラッグデリバリーシステムは、ICB抗体のタンパク質分解による切断を減らし、その薬物動態を改善し、オフターゲット毒性を軽減する可能性がありますが、ICBをデリバリーシステムにロードするプロセス、ICBの製造と保管は依然として困難でコストがかかります。 これらを解決するために、Chen et al. [6] は、高親和性変異型ヒト PD-1 タンパク質 (havPD-1) を過剰発現する PD-L1 ノックアウト MDA-MB-231 細胞株を構築しました。 次に、この細胞株由来のEVにセナパリブ（ポリADPリボースポリメラーゼ1/2阻害剤、がん細胞の修復を止めてがん細胞を死滅させるポリADPリボースポリメラーゼ酵素をブロックする）を負荷し、異種移植腫瘍における治療効果を調べた。モデル。 彼らは、PD-1 免疫チェックポイント阻害を調査するために、この細胞株を意図的に選択しました。 MDA-MB-231 細胞由来の EV は、乳房腫瘍ホーミング効果を天然に有しており、腫瘍の標的化を促進します。 彼らは、havPD-1 EV がプロテアーゼへのアクセスを制限することで havPD-1 の切断を遅らせ、PD-L1 発現がん細胞を迅速に認識して結合できることを報告しました。 havPD-1 EV を用いた単独療法では、アテゾリズマブと同様の顕著な腫瘍増殖阻害が示され、セナパリブを負荷した havPD-1 EV を用いた併用療法では、低用量の遊離セナパリブ、havPD-1 EV、またはセナパリブの単純混合物を用いた単独療法と比較して腫瘍体積の減少が示されました。そしてhavPD-1 EV。 この研究により、顕著な腫瘍抑制効果を持ちながら、安定した遺伝子操作されたドナー細胞からEVを継続的に採取することが可能になりました。

ナノ薬物キャリアとして、エキソソームは抗体/ICB だけでなく複数の薬物を内部に封入することができます。 ファンら。 [125] 抗 PD-L1 抗体および抗 CD40 抗体でヒト臍帯静脈内皮細胞由来の修飾エクソソームを改変し、免疫薬 2'-3'-環状グアノシン一リン酸-アデノシン一リン酸を負荷した。 抗 PD-L1 は、MMP-2 の存在下で切断される応答性ペプチドでエキソソームに結合されており、切断された抗 PD-L1 は腫瘍細胞上の PD-L1 受容体に結合して免疫チェックポイントをブロックすることができます。 抗 CD40 は、エキソソームが DC に取り込まれ、続いて 2'-3'-環状グアノシン一リン酸-アデノシン一リン酸が放出され、最終的には I 型 IFN と炎症誘発性サイトカインが産生されます。

免疫チェックポイントをブロックする抗体や小分子阻害剤に加えて、siRNA をナノドラッグデリバリーシステムにカプセル化して、細胞質内のメッセンジャー RNA を沈黙させ、ソースからの免疫抑制分子の生成を防ぐこともできます。 ペイら。 [126] は、RAW264.7 細胞由来のエキソソームにフィブリノーゲン様タンパク質 1 (FGL1) と TGF-β siRNA を同時にロードしました。 FGL1 はリンパ球活性化遺伝子 3 の阻害性リガンドであり、TGF-β は TME の免疫抑制サイトカインです。 これら 2 つの siRNA を同時にロードすると、FGL1 と TGF-β の発現が抑制され、免疫抑制性 TME の再形成が起こりました。 また、エキソソームは環状アルギニルグリシルアスパラギン酸ペプチドで修飾され、その標的効果を補助します。 in vitro と in vivo のデータの両方で、腫瘍抑制効果と抗腫瘍免疫の向上が証明されました。

完全に天然のエクソソームに由来するエクソソームベースの送達システムに加えて、細胞膜などの生体材料と脂質などの合成材料の両方を備えた、エキソソーム模倣体やハイブリッドなど、エキソソームからインスピレーションを得たナノベシクルが多数存在します。 これらのエクソソームからインスピレーションを得たナノベシクルは、合成ナノ粒子とエクソソームの両方の利点を組み合わせた、有機栄養性挙動や生体適合性などのエクソソームの主な特性を維持しながら、より柔軟な調製が可能であり、薬物ローディングが改善されています。 たとえば、男性のがんの中で 2 番目に多い前立腺がんには、前立腺特異抗原 (PSA) と前立腺特異膜抗原 (PSMA) という 2 つのよく知られたマーカーがあります。 PSA は PSA 切断可能なプロドラッグの開発に利用されており、後者は標的部位として使用されています。 PSMA を標的とするペプチドを細胞にトランスフェクトして発現させることができ、これらの細胞をさらにナノベシクルの調製に使用することができます。 この場合、Severic et al. [127] は、U937 細胞に抗 PSMA ペプチドをトランスフェクトし、細胞を押し出すことによってエキソソーム模倣物を調製しました。 ターゲティング特性に加えて、これらのエクソソーム模倣物は、エクソソームと比較して調製および精製が容易であり、高いナノベシクル収率を有します。 マら。 [122] は、抗 PSMA 発現 U937 細胞と脂質を使用した、同じグループの生物インスピレーションを受けたハイブリッドを報告しました。 これにより、PSMA ターゲティング効果を維持しながら、PSA 切断可能なプロドラッグである DOX-PSA のより高度なカプセル化が可能になりました。 これらのエキソソームからインスピレーションを得たナノベシクルは、高収量で容易に機能化できるため、ICB 療法との組み合わせなど、多くの関心を集めています。

私たちが知っているように、多くの免疫チェックポイントがあり、それらのいくつかは同時発現されます[65]。 たとえば、抗腫瘍免疫反応を抑制するアデノシン代謝に関連するチェックポイントである CD73 を遮断すると、抗 CTLA-4 および抗 PD-1 の治療効果を高めることができます [128]。 周ら。 [129] は、マクロファージ (RAW264.7) からエキソソーム模倣ナノベシクル (EMV) を調製し、抗 PD-L1 抗体で修飾しました。 CD73-アデノシン経路は免疫抑制の役割を果たしており、抗PD-L1 (EMVs-aPD-L1) による治療ではその発現が増加する可能性があるため、EMV には CD73 阻害剤である AB680 も組み込まれています (AB680@ EMV-aPD-L1)。 AB680@EMVs-aPD-L1 治療は、単独治療または EMV を使用した治療と比較して、腫瘍組織内の有効 T 細胞活性化、TNF-α、IFN-γ、および IL-2 濃度の大幅な改善を示しました。 AB680@EMVs-aPD-L1 は、遊離 AB680 + aPD-L1 よりも有意に優れた腫瘍阻害効果を示さなかったものの、生存期間中央値が長く (図 3c)、腫瘍組織における CD8+/CD4+ 比が長かった (図 3d)。 。

その機能に基づいて、多くの種類の細胞を使用して、送達システムとしてナノベシクルを調製することができる。 血小板は血管損傷による出血に反応する細胞であり、固形腫瘍切除手術では傷口に血小板が蓄積します。 したがって、血小板は、腫瘍除去後に残存する腫瘍細胞を根絶するための理想的な送達プラットフォームである可能性があります。 しかし、血小板は消耗品ではないという性質により、臨床使用が制限されていた[130]。 血小板はインビトロで巨核球から生成できるため、Zhang et al. [130] マウス巨核球を遺伝子操作してマウスPD-1を安定的に発現させ、PD-1を提示する成熟血小板を生成させる。 さらに、PD-1 を提示する血小板もシクロホスファミドでカプセル化されており、これにより TME 内の Treg が枯渇する可能性があります。 彼らの研究では、PD-1 提示血小板は、遊離血小板または PBS と比較して、B16F10 黒色腫不完全腫瘍切除モデルにおいて腫瘍の増殖を効果的に遅らせることができました。 同じモデルで、シクロホスファミドを負荷した PD-1 提示血小板で治療すると、腫瘍部位での Treg (FoxP3+) が減少し、腫瘍浸潤 CD8+ T 細胞が大幅に増加しました。 これにより、腫瘍の進行抑制に成功しました。

多くの場合、ICB 単独の治療では最良の反応は得られませんが、リポソーム送達を使用すると、ICB と化学療法、PTT/PDT、ROS、pH、酵素反応を効果的に組み合わせることができ、これらにより ICB の治療効果が大幅に向上する可能性があります。 さらに、共抑制シグナルが単独で作用しない場合もあり、2 つ以上の ICB 治療が同時に必要となります。 リポソーム送達を使用すると、異なる ICB の異なる薬物動態によって引き起こされる相乗効果の低下を軽減できる可能性があります。 ナノテクノロジーの発展に伴い、リポソーム以外にも薬物送達のためのナノプラットフォームがますます研究されています。 エクソソームは、その生体適合性、特異的な器官向性挙動、生物学的障壁を越えて伝達する能力、および免疫原性の低さにより、過去 20 年間でますます注目を集めてきました。 細胞は遺伝子改変できるため、エキソソームや細胞由来のナノベシクルは改変されたペプチドや受容体を継承する可能性があります。 ＩＣＢであってもその表面に限定することができ、他のナノ粒子に必要な修飾のための冗長な手順を最小限に抑えることができる。 ただし、エクソソームの複雑さにより、臨床翻訳が困難になりました。 それらの組成と、生体適合性、特定の器官向性挙動、および生物学的障壁を越えて通信する能力の決定的な成分を理解することが重要です。

いくつかの ICB がリポソーム送達で調査されましたが、まだ調査および改善の余地がたくさんあります。 現在のリポソーム送達関連 ICB のほとんどは PD-1/PD-L1 に焦点を当てており、その他は研究者によって無視されています。 研究者らは、リポソームナノメディシンの使用によりICBの腫瘍蓄積を改善し、オフターゲット毒性を軽減できると主張しているが、遊離ICBとリポソームナノメディシン媒介ICBを比較する系統的研究はいまだ行われておらず、これを調査することは非常に重要である。 また、リポソームナノメディシン媒介ICBに関する研究のほとんどは化学療法と併用されており、これも免疫療法の有効性の向上につながります。 アリモハマディら。 [11] は、遊離抗 CTLA-4 とリポソーム抗 CTLA-4 を比較し、リポソーム抗 CTLA-4 の方がより多くの腫瘍浸潤リンパ球を示しました。 ただし、直接比較できるのは非常に限られています。 腫瘍浸潤リンパ球の改善がリポソームナノメディシンによってどの程度引き起こされたのかは、さらに調査する必要がある。 さらに、ICB 抗体のほとんどは、新生児の Fc 受容体リサイクリング [131] により半減期が比較的長い IgG 変異体であり、ニボルマブでは約 25 日、イピリムマブでは約 15 日であり [131,132,133]、これにより irAE が増加する可能性がある [134]。 しかし、リポソームナノ医療に関する薬物動態研究が欠落しているため、さらなる研究が奨励されています。

最後に、癌治療における免疫チェックポイント阻害に関連するリポソーム薬物送達システムに関連して、いくつかのコメントを述べます。 これらには次のものが含まれます: (1) 報告されているリポソームのほとんどは、血液中の循環時間を延長し、腫瘍の高度な蓄積を確実にするためにペグ化されています。 それにもかかわらず、PEG化リポソームを繰り返し投与すると、抗PEG抗体の産生を伴う急速な排泄（いわゆる血液クリアランスの加速、ABC現象）が誘発され、強力な免疫応答が引き起こされる可能性があります。 PEG よりも強力な表面水和を持つ両性イオンポリマー [135] は、他のナノキャリアシステムで示されている免疫学的問題を解決するためのリポソームの安定剤として使用できる可能性があります。 抗体によるリポソームの表面修飾もその安定性に影響を与えるため、全身的な研究も必要です。 (2) リポソーム薬物送達システムの背後にある基本的な考え方である EPR 効果は、ヒトの腫瘍よりも小動物の腫瘍モデルでより効果的です。 第 III 相試験では有効性がなかったため成功したのはわずか 14% [136]、全身投与後に注入されたナノ粒子のわずか 0.7% しか TME に到達しなかったという報告があるため、EPR 効果に対する懸念が高まっている [137,138,139]。 さまざまな種類の腫瘍における EPR の効果を調査する研究も奨励されるべきです。 その場合、特定の種類の患者に対してリポソーム送達システムと ICB を組み合わせることを選択的に選択することが、より有望であると考えられます。 (3) 親水性コアと親油性二重層を持つリポソームは、親水性薬物（抗体を含む）と疎水性薬物の両方をカプセル化することができます。 リポソームの表面は、リポソーム形成前にリポソームに使用する脂質を修飾するか、リポソーム形成時に後修飾することで、さまざまな物質で容易に修飾することができます。 この柔軟性を利用する場合、リポソームに封入または修飾されたペイロードが異なると放出および循環挙動が異なる可能性があることを常に認識しておく必要があり、新しいリポソーム送達システムを設計する際にはこのことを考慮する必要があります。 (4) 薬物/抗体をリポソームに充填すると全身毒性が軽減される可能性があるが、放出効率が低いため治療効果も低下し、カプセル化効率や充填内容もその適用性に影響を与える。 カプセル化効率とコンテンツのロードの両方を含むデータは、さらなる応用の可能性を評価するために不可欠な情報となります。 しかし、現在のレポートでは主に、最終的なカプセル化効率やコンテンツのロードに関する情報が提供されており、レポートすることが推奨される選択プロセスは提供されていません。 (5) リポソーム送達システムの開発と性能を妨げるリポソーム送達システムの安定性は、製剤の初期段階で考慮される必要があります [140、141]。これには、腫瘍部位に到達する前に生物学的環境におけるペイロードのバースト放出を防ぐことも含まれます。全身毒性を最小限に抑えます。

将来の癌治療のためのリポソームナノ医療を介した免疫チェックポイント阻害のためには、より多くの免疫チェックポイントが研究されるべきであり、複数のチェックポイントを使用する相乗的なナノ医療戦略によって治療効果が改善されるべきである。 臨床研究により良い視点を提供するために、薬物動態や全身毒性など、免疫チェックポイントでカプセル化および表面修飾されたリポソームの全身研究/比較も行う必要があります。 より全身的な研究が必要であるが、リポソームナノメディシン媒介ICBは、irAEを減少させ、その治療効果を改善する上で大きな可能性を示した。 がんを治療するために多くの努力がなされてきましたが、ナノテクノロジーと免疫学の組み合わせは、私たちを成功に近づける方法の 1 つです。 ICB とリポソーム送達は、報告された in vivo 研究でより効率的なリンパ球腫瘍浸潤、ナノメディシンの蓄積、および顕著な副作用がないことが示されているため、より有望になっています。

適用できない。

抗原提示細胞

がん幹細胞

細胞傷害性 T リンパ球関連抗原 4

樹状細胞

ドキソルビシン

エクソソーム模倣ナノベシクル

浸透性と保持力の向上

細胞外小胞

葉酸

食品医薬品局

フィブリノーゲン様タンパク質 1

熱中症

免疫チェックポイントの遮断

免疫原性細胞死

インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ 1

インターフェロン

免疫グロブリンG

免疫関連の有害事象

イリノテカン

低温感受性リポソーム

モノクローナル抗体

マトリックスメタロプロテイナーゼ

好中球

近赤外

オボアルブミン

オキサリプラチン

プログラム細胞死タンパク質 1

プログラム細胞死リガンド 1

光力学療法

ポリエチレングリコール

前立腺特異抗原

前立腺特異的膜抗原

光温熱療法

パクリタキセル

活性酸素種

低分子干渉RNA

小さな単層小胞

チオリダジン

トランスフォーミング成長因子-β

T細胞免疫グロブリンドメインとムチンドメイン3

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この研究は、優秀な若手研究者のための国立科学基金（海外）からの助成金によって支援されました。

サウサンプトン大学医学部癌免疫学センター、サウサンプトン、SO16 6YD、英国

グァンロン・マ

分子化学・材料科学部、ワイツマン科学研究所、76100、レホヴォト、イスラエル

リン・ウェイフェン

教育省、北京、北京、100191、中国の化学学部、生物由来のスマート界面科学技術の主要研究室

リン・ウェイフェン

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WFL と GLM がこの研究を企画しました。 GLM は文献レビューを実施し、原稿を執筆しました。 WFL は原稿のレビューと執筆を支援しました。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

林偉峰への通信。

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転載と許可

マ、GL、リン、WF。 がん治療のためのリポソームナノメディシンを介した免疫チェックポイント阻害。 Military Med Res 10、20 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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受信日: 2022 年 6 月 10 日

受理日: 2023 年 4 月 8 日

公開日: 2023 年 4 月 28 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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